Ассоциированная с антибиотиками диарея (ААД)

Что такое Ассоциированная с антибиотиками диарея (ААД)?

Ассоциированная с антибиотиками диарея (ААД) – клинический синдромокомплекс, в основе которого лежит нарушенный вследствие приема антибиотиков баланс между облигатной и факультативной условно патогенной кишечной микрофлорой, что проявляется, прежде всего, желудочно-кишечной диспепсией различной степени выраженности. Согласно современным представлениям, диагноз ААД может быть поставлен, если на фоне или в течение восьми недель после окончания антибиотической терапии возникает не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней или более.

Частота развития ААД может существенно варьировать в зависимости от класса используемого антибиотика, его дозировки и сроков применения. К антибиотикам, наиболее часто вызывающим ААД, относятся, прежде всего, линкозамиды (линкомицин, клиндамицин), полусинтетические пенициллины, и цефалоспорины 3-его поколения.

Основными механизмами развития ААД являются:
1. Подавление роста облигатных анаэробов и нарушение целостности микробно-тканевого комплекса («биологической пленки»), покрывающего слизистую оболочку кишечника, что приводит к снижению ее колонизационной резистентности и нарушению местного иммунитета. Подавление нормальной бактериальной флоры кишечника сопровождается снижением синтеза короткоцепочечных жирных кислот (в частности бутирата), что приводит к нарушениям трофического обеспечения энтероцитов, а также адсорбции воды и электролитов.

2. Снижение антагонистической активности облигатной микрофлоры сопровождается восходящей контаминацией условно-патогенной микрофлоры тонкой кишки, прогрессирующим ее размножением и повышенным образованием токсических продуктов их жизнедеятельности, что оказывает прямое повреждающее воздействие на слизистую оболочку всего кишечника с развитием воспалительной реакции и повышенной интракишечной секрецией воды и электролитов.

3. Разрушение и инактивация пищеварительных ферментов условно- патогенной микрофлорой приводит к нарушению процессов внутриполостного, а также пристеночного (мембранного) пищеварения и, прежде всего, недостаточному перевариванию и всасыванию углеводов вследствие возникающей дисахаридазной недостаточности, что проявляется бродильной диспепсией.

4. Чрезмерное накопление в просвете кишки промежуточных продуктов гидролиза пищевых веществ сопровождается повышением внутриполостного осмотического давления, способствуя повышенной секреции воды и электролитов в просвет кишечника.

5. Нарушение деконъюгации желчных кислот, вследствие чего повышенное количество свободных желчных кислот поступает в просвет толстой кишки и вызывает химическое повреждение ее слизистой оболочки, стимулируя интракишечную секрецию воды и хлоридов.

6. Нарушение регенерации, а также структурной целостности эпителиоцитов и барьерной функции слизистой оболочки кишечника, что сопровождается активной транслокацией микробов и их токсинов из кишечника в кровь.

7. Расстройство моторно-эвакуаторной деятельности кишечника, проявляющиеся чаще всего гипермоторной дискинезией вследствие прямого воздействия на интрамуральные ганглии кишечной стенки повышенного объема кишечного содержимого. Реже может наблюдаться гипомоторная дискинезия толстой кишки, вплоть до развития кишечного пареза, обусловленная прямым токсическим воздействием кишечного содержимого.

Таким образом, при развитии ААД могут иметь место четыре патофизиологических варианта ее развития - секреторный, осмотический, экссудативный и моторный, с преобладанием того или иного компонента в зависимости от клинического варианта течения ААД.

В настоящее время большинство авторов выделяют два клинических варианта ААД, которые определенным образом отличаются по механизму развития, клиническим проявлениям и прогнозу:

1. Идиопатическая диарея;
2. Ассоциированный с антибиотиками колит, к которому относят и псевдомембранозный его вариант, обусловленный Clostridium difficile (10-25 % всех ААД).

При идиопатической ААД, составляющей до 80% всех случаев диареи, как правило, не удается выявить конкретного возбудителя, отвечающего за ее развитие. К описанным инфекционным агентам, способным вызвать ААД, относят Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Candida spp, Klebsiella oxytoca и др. Патогенез идиопатической ААД наиболее часто связывают с воздействием антибиотиков на бактериальную флору кишечника, что приводит к нарушению интракишечного микробного баланса и восходящей контаминации условно патогенной флоры в проксимальные отделы тощей кишки. Именно в этой связи данный вид диареи можно рассматривать как проявление дисбиотической энтеропатии или синдрома избыточного
бактериального роста.

Идиопатическая ААД, как правило, дебютирует в среднем через 4-5 дней на фоне высокодозной антибиотикотерапии и проявляется умеренно выраженной частотой стула до 3-4 раз в сутки преимущественно по тонкокишечному типу при отсутствии интоксикации, лихорадки и лейкоцитоза, а также патологических примесей в кале и воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки. Для прекращения данного вида ААД в большинстве случаев достаточно отменить антибактериальный препарат или снизить его дозу. Каких-либо существенных сложностей при лечении идиопатической ААД, чаще всего, не возникает.

Наиболее частой причиной развития ассоциированного с антибиотиками колита является инфицирование больных Cl. difficile, представляющих собой подвижные грамположительные бактерии, относящихся к группе облигатных анаэробов. Токсикогенные штаммы Сl. difficile продуцируют два наиболее изученные крупномолекулярные белковые экзотоксины, повреждающие слизистую оболочку толстой кишки: токсин А (энтеротоксин), токсин В (цитотоксин). Третьим менее изученным цитопатогенным фактором является пептид, угнетающий перистальтику кишечника.

Cl. difficile-ассоциированная диарея может развиться как на фоне приема антибиотика (чаще с 5-го по 9-й день, редко через несколько часов), так и спустя значительный срок (до 6-8 недель) после прекращения его приема. В отличие от идиопатической ААД риск развития CI. difficile-ассоциированной диареи не зависит от дозы антибиотика. Наиболее характерными клиническими признаками С1. difficile-ассоциированной диареи являются:  острое начало, чаще всего через 5-9 дней от начала антимикробной терапии (85-90%), редко в течение нескольких недель (до 8 нед.) после применения препарата. Стул, как правило, водянистый, зеленоватого цвета, со зловонным запахом, содержит слизь, которая может быть представлена в виде тонких длинных тяжей, иногда кровь и (или) гной (5-10%). При легком течении частота стула составляет 3-5 раз в сутки. В тяжелых случаях частота стула может достигать 20-25 раз в сутки, что приводит к резкому обезвоживанию больных вплоть до гиповолемического шока (холероподобный вариант клинического течения); общая интоксикация, проявляющаяся выраженной общей слабостью, анорексией, тошнотой, иногда рвотой. В редких случаях острое течение тяжелой клостридиальной инфекции может изначально манифестироваться падением артериального давления и энцефалопатией (шоковый вариант клинического течения);

В целом, многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что Дайго сильно отличается по эффективности положительного действия от пробиотиков, т.к. прежде всего Дайго способствует увеличению собственных лактобактерий, живущих в кишечнике, естественной среде их обитания.

В настоящее время многочисленные усилия японских специалистов, направленные на изучение механизмов действия экстрактов брожения кисломолочных бактерий «Дайго», дополняются научными экспериментами и клиническими исследованиями российских специалистов, способствующих расширению внедрения методов возрождения полезной кишечной микрофлоры.

Складывается впечатление, что смесь пептидов-регуляторов, образующихся при экстракции продуктов брожения лактобактерий в результате ферментации совместно с соевым молоком позволяет открыть новые горизонты лечения больных гастроэнтерологического, хирургического, урологического профиля и других, среди которых малоизученными остаются проблемы антибиотикозависимой диареи и нарушений желудочно-кишечного тракта при трансплантации печени.

Особое значение имеет изучение перспективы использования Дайго в лечении ААД. Для изучения этих вопросов были проведены доклинические и клинические исследования с решением нижеперечисленных задач.

Содержание исследования:

• Введение. Основные функции нормальной микрофлоры.
• Дисбактериоз кишечника, как клинико-лабораторный синдром. Терапия дисбактериоза
• Дайго – экстракт брожения молочнокислых бактерий.
• Ассоциированная с антибиотиками диарея (ААД) и её лечение Дайго
• Исследование Дайго: задачи, стандарты, методы. Описание I этапа – экспериментальных исследований
• Описание II этапа – клинических исследований Дайго.
• Экспериментальные исследования Дайго (часть 1)
• Экспериментальные исследования Дайго (часть 2)
• Экспериментальные исследования Дайго (часть 3)
• Оценка влияния Дайго на здоровых добровольцев и пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации печени
• Оценка влияния Дайго на изменение общего состояния здоровья у пациентов после трансплантации печени
• Заключение. Результаты исследования и применения Дайго.